El distrito de Perené, fue y es territorio de la cultura Asháninka por centurias de años, desde donde se intercambiaban productos, mantas de algodon, sal, plumas de pajaros silvestres como el papagayo, loros y animales silvestres con oriundos andinos, muy probable eran Los Turumas, cultura pre inca, con quienes existían una relación comercial, más no era conflictiva , posteriormente intercambiaban sus productos con los incas.

En 1641, el río Perené es navegado por primera vez por el misionero Francisco Matías Illescas quien buscaba evangelizar a los nativos. Fueron muchos intentos de evangelizar a los Asháninkas por parte de los misioneros Franciscanos, pero son expulsados por intentar cambiar sus modos de vida y de religión, muchos de estos actos se realizaron de forma violenta, hasta sacrificaron la vida de estos religiosos.

Durante aproximadamente cien años, la Selva Central permaneció cerrada para los colonos y misioneros, es asi en el frustrado intento de la evangelización y el ambiente convulsionado que se vivia en el territorio Asháninka en 1742 aparece en escena Juan Santos Atahualpa liderando una revelión en la Selva Central, en especial por el territorio del hoy distrito de Perené, expulsando nuevamente a los misioneros Franciscanos y en 1775 muere a manos de un nativo, quien tenia la esperanza de su resurrección, porque era considerado por la comunidad nativa como hijo de Dios.

Asi transcurrieron los años, hasta que fue evangelizado parte de los Asháninka, cediendo su territorio a la colonización y beneficiando a los invasores andinos y colonos europeos.
En 1891 el Gobierno Peruano, otorgó a Peruvian Cooper Corporatión, en concesión de 500,000 hectareas de tierras del valle del Perené, para que en terminos de 9 años colonizara la zona, pero en 1940 solo tenia 1000 hectareas de café y 250 de frutas del total concedido.
Entre 1950 y 1960, grupos organizados de agricultores procedente de la sierra central decidieron tomar posesión de las tierras de Peruvian Cooper Corporatión, ingresando por diversos sectores, como Bajo YurinaKi y tomar posesión de la Florida, otros por el puente Quimiri llegando a Villa Amoretti, mientras los demas se localizan en Villa Anashironi, Puerto Victoria, Sotani, etc.

En 1961, es creado el anexo de Puerto Libre. En 1968 se crea el anexo de Santa Ana. El 13 de enero de 1986 se crea el distrito de Perené, mediante Ley Nº 24445, promulgado por el Congreso de la Republica, considerando como capital a "Villa Perené".

El primer alcalde distrital fue Alejandro Adauto, sucediéndole en el cargo el señor Isaias Aldoradin, victimado posteriormente por grupos sediciosos el 27 de julio de 1989 en el Parque Santa Ana. Se conmemora la creación política del distrito de Perené, el 2 de setiembre. Se celebra la creación de Santa Ana el 26 de julio y de Puerto Libre de Pampa Silva el 22 de octubre.